Egy hetvenes évei végén járó orosz egyetemi professzor előrehaladott mielóma multiplexben szenved. Több kezelés és két autológ transzplantáció után megismerkedett a legmodernebb kínai rákellenes terápiával, a CAR-T-vel, így Kínába jött, hogy CAR-T sejtterápiát kapjon, és 13 napos reinfúzió után zökkenőmentesen hazaengedték. A legutóbbi követési adatok szerint az orvos már teljes remissziót (CR) mutatott a vizsgálati eredményeiben.
A CAR-T terápia, vagy kiméra antigénreceptor T-sejt terápia jelentős áttörést jelent a személyre szabott sejtes immunterápiában a rák kezelésében. Az eljárás során összegyűjtik a beteg T-sejtjeit, majd in vitro genetikai módosításokat végeznek a T-sejteken, hogy fokozzák a T-sejtek specifikus rákkfelismerő képességét. Ezeket a módosított T-sejteket (azaz a CAR-T-sejteket) ezután visszajuttatják a beteg szervezetébe.
A KQ-2003 egy BCMA/CD19 kettős célpontú CAR T-sejtterápiás termék, amely a legújabb párhuzamos CAR-struktúrát alkalmazza a sejtek aktivitásának és perzisztenciájának fokozására, és a kettős CAR-struktúra enyhíti az antigén elkerülését az egyetlen célpontú terápia során.
Egy Kínában indított, prospektív, kutató által kezdeményezett vizsgálat (NCT04714827) célja a KQ-2003 CAR-T sejtek biztonságosságának, tolerálhatóságának és előzetes hatékonyságának értékelése relapszusos/refrakter myeloma multiplexben (RRMM) szenvedő betegeknél, különösen az extramedulláris betegségben (EMD) szenvedőknél.
Módszer
Ez a prospektív, többközpontú, nyílt, dóziseszkalációs vizsgálat olyan RRMM-es betegeket von be, akik korábban legalább egy vonalban részesültek terápiában, beleértve a proteaszóma-gátlót (PI), az immunmoduláló gyógyszert (IMiD) és/vagy az anti-CD38-at. A betegek limfocita-depleciót kaptak fludarabinnal (30 mg/m2/nap) és ciklofoszfamiddal (300 mg/m2/nap) az 5. és 3. napon, majd egyetlen intravénás KQ-2003 CAR-T sejt infúziót (0. napon) három dózisszintben (DL), egy standard 3+3-as elrendezés alapján: DL1, DL2 vagy DL3 (1,0, 2,0 vagy 3,0×106 CAR+ sejt/kg). A cél a biztonságosság, a tolerálhatóság, az előzetes hatékonyság és a farmakokinetikai/farmakokinetikai jellemzők értékelése, valamint a maximálisan tolerálható dózis (MTD) és a dózislimitáló toxicitás (DLT) meghatározása volt. A hematológiai választ az IMWG kritériumai, a minimális reziduális betegséget (MRD) pedig új generációs áramlással (NGF) értékelték. Az EMD-t a javaslatfinomítási PET válaszkritériumok alapján értékelték.
Eredmények
A 2024. július 25-i klinikai lezárás időpontjában 23, RRMM-ben szenvedő beteg (52,2% férfi; medián életkor 64 év (tartomány: 52-77)) kapott KQ-2003-at (3 DL1, 11 DL2 és 9 DL3). A medián követési időtartam 13,7 hónap volt (tartomány: 2,1-35,2). A betegek korábban átlagosan 5 vonalnyi terápiát kaptak (tartomány: 2-11). 91,3% (21/23) tripla-refrakter, 26,1% (6/23) pedig penta-refrakter volt. 65,2%-nak (15/23) magas/ultramagas kockázatú citogenetikai profilja volt.
A betegek 60,9%-ánál (14/23) volt EMD a vizsgálat kezdetén, beleértve 7 extramedulláris extraosseális (EM-E), 5 extramedulláris csonthoz kapcsolódó (EM-B) beteget, 2 betegnél pedig mindkettőt.
Az EMD csoportban 5 betegnél (5/14, 35,7%) nem volt mérhető hematológiai mutató, a választ PET-CT-vel értékelték.
A hematológiai teljes válaszadási arány (ORR) 100,0% (18/18) volt, az sCR/CR arány 88,9% (16/18), a VGPR arány pedig 11,1% (2/18) volt. Az első válaszadásig eltelt medián idő 1,2 hónap volt (N=18, tartomány 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 hónap), a CR/sCR-ig eltelt medián idő pedig 2,7 hónap (N=16, tartomány 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 hónap). A 19 MRD-értékelhető beteg közül 100% volt MRD-negatív (10-5), a 6 hónapos és 12 hónapos MRD-negatív arány 80,0% (8/10), illetve 100,0% (3/3) volt.
Az EMD betegek PET ORR-értéke 85,7% (12/14) volt, beleértve a teljes metabolikus választ (CMR) 64,3%-nál (9/14), a részleges metabolikus választ (PMR) 21,4%-nál (3/14) és a stabil metabolikus betegséget (SMD) 14,3%-nál (2/14). Az EMD betegek 64,3%-ánál (9/14) > 50%, illetve > 75%-kal csökkent a lágyrész plazmacitómák mérete. Az 5 hematológiailag mérhető indikátorokkal nem rendelkező EMD betegnél a PET ORR 80% (4/5) volt (2 CMR, 2 PMR és 1 SMD).
A válaszadás medián időtartamát (DOR) nem érték el (NR). A 6 hónapos progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) aránya 86,5% (73,4–100), illetve 86,2% (72,8–100) volt, a 12 hónapos PFS és OS arány 75,3% (58,4–97,0), illetve 86,2% (72,8–100) volt. A PFS és az OS mediánja NR volt.
Összesen 4 haláleset történt, ebből 2 a vizsgálat során történt, és terápiával összefüggőnek értékelték (mindkettő súlyos tüdőgyulladás), valamint 2 Parkinson-kór miatt.
CRS és ICANS rendre 21/23 (91,3%, 3/4. fokozat 4,3%), illetve 5/23 (21,7%, 3/4. fokozat 8,7%) esetben fordult elő. A CRS megjelenéséig eltelt medián idő 5 nap (tartomány 1–9), a medián időtartam 4 nap (tartomány 1–15) volt. Az ICANS megjelenéséig eltelt medián idő 10 nap (tartomány 8–23), a medián időtartam 3 nap (tartomány 1–9). DLT-ket nem figyeltek meg.
A KQ-2003 CAR+ T-sejtek kópiaszámának (VCN) vizsgálata kimutatta, hogy a medián Tmax 14,0, 11,5 és 9,0 nap volt a DL1, DL2 és DL3 lymphoblastokban. A medián Cmax 140,6, 168,2 és 83,9 kópia/µg DNS volt, hosszú perzisztencia időtartammal. A 6 és 12 hónapos követési idővel rendelkező betegek 66,7%-ánál (10/15) és 62,5%-ánál (5/8) voltak kimutathatók a CAR+ T-sejtek a perifériás vérben.
Következtetések
A BCMA/CD19 kettős célpontú CAR-T KQ-2003 korai, mély és tartós választ mutatott RRMM esetén, elfogadható biztonságossággal. Ami még fontosabb, ígéretes hatékonyságot mutatott EMD betegeknél, beleértve a klinikailag nehezen kezelhető EM-E-t is, amely további vizsgálatokat érdemel.
Jelenleg számos más CAR-T klinikai vizsgálat folyik Kínában, és betegeket keresnek. Új gyógyszerekkel és technológiákkal kapcsolatos konzultációért forduljon a Pekingi Déli Régió Onkológiai Kórház Nemzetközi Osztályához.
Telefonszám：4008803716
Email:myimmnet@163.com
Referenciák
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Közzététel ideje: 2024. november 26.